lncRNA與臨床疾病

日期：2019-03-26 標(biāo)簽：lncRNA與臨床疾病

LncRNA能夠調(diào)節(jié)與之相關(guān)的蛋白編碼基因，lncRNA的不當(dāng)表達(dá)可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)，開拓了對病因?qū)W上lncRNA作用機(jī)制研究的新領(lǐng)域。例如，從p15抑癌基因轉(zhuǎn)錄而來的一條反義lncRNA，可以誘導(dǎo)局部異染色質(zhì)和DNA甲基化，從而使該lncRNA及相關(guān)蛋白發(fā)生逆表達(dá)，最終導(dǎo)致白血球增多癥的發(fā)生。2008年Yu等的研究表明，包括p15在內(nèi)的許多因表觀遺傳機(jī)制而發(fā)生基因沉默的抑癌基因都可轉(zhuǎn)錄相應(yīng)的lncRNA，從而誘導(dǎo)相關(guān)疾病的發(fā)生。

LncRNA參與誘導(dǎo)疾病的發(fā)生，這一機(jī)制也可能還與疾病相關(guān)基因的多態(tài)性和非編碼區(qū)的染色體改變有關(guān)。大量的研究所示，腫瘤細(xì)胞中某些特定lncRNA的表達(dá)水平發(fā)生異常改變。這種表達(dá)水平的變化能夠作為癌癥診斷的標(biāo)志物（如前列腺癌中的DD3）和潛在的藥物靶點(diǎn)。

LncRNA能夠調(diào)節(jié)與之相關(guān)的蛋白編碼基因，lncRNA的不當(dāng)表達(dá)可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn)，開拓了對病因?qū)W上lncRNA作用機(jī)制研究的新領(lǐng)域。例如，從p15抑癌基因轉(zhuǎn)錄而來的一條反義lncRNA，可以誘導(dǎo)局部異染色質(zhì)和DNA甲基化，從而使該lncRNA及相關(guān)蛋白發(fā)生逆表達(dá)，最終導(dǎo)致白血球增多癥的發(fā)生。2008年Yu等的研究表明，包括p15在內(nèi)的許多因表觀遺傳機(jī)制而發(fā)生基因沉默的抑癌基因都可轉(zhuǎn)錄相應(yīng)的lncRNA，從而誘導(dǎo)相關(guān)疾病的發(fā)生。

LncRNA參與誘導(dǎo)疾病的發(fā)生，這一機(jī)制也可能還與疾病相關(guān)基因的多態(tài)性和非編碼區(qū)的染色體改變有關(guān)。大量的研究所示，腫瘤細(xì)胞中某些特定lncRNA的表達(dá)水平發(fā)生異常改變。這種表達(dá)水平的變化能夠作為癌癥診斷的標(biāo)志物（如前列腺癌中的DD3）和潛在的藥物靶點(diǎn)。

1 LncRNA在臨床醫(yī)學(xué)研究中的新成果

LncRNA在疾病診斷和雨后上的應(yīng)用受到了不少關(guān)注。作為靶標(biāo)，它在疾病治療方面的應(yīng)用潛力也吸引了不少研究者。LncRNA是臨床醫(yī)學(xué)研究中新興的熱點(diǎn)分子，可以通過不同的分子生物學(xué)機(jī)制調(diào)控編碼基因的表達(dá)，參與疾病相關(guān)的信號通路，從而對疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療有重要作用。作為一類新型的具有生物學(xué)功能的臨床標(biāo)志物，lncRNA具有非常廣闊的臨床應(yīng)用前景。利用Arraystar公司lncRNA芯片，近年來，國內(nèi)外學(xué)者發(fā)表一系列高水平科研論文，幫助我們進(jìn)一步認(rèn)識lncRNA在疾病的重要作用，開拓臨床醫(yī)學(xué)研究的視野，并對我們后續(xù)的科研有進(jìn)一步的指導(dǎo)意義。他們已經(jīng)在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)疾病等類型疾病做了一些探究。

（1）LncRNA與癌癥

癌癥相關(guān)的lncRNA研究是進(jìn)展最快，成果最豐富的新興領(lǐng)域。研究者利用Arraystar LncRNA芯片對不同癌癥的鑒別、發(fā)生、發(fā)展、惡化、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象進(jìn)行較多的深入研究，為其他領(lǐng)域的lncRNA研究建立完善的方法學(xué)體系指引了研究方向。

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（2）LncRNA與心腦血管疾病

心腦血管疾病以及相關(guān)的代謝疾病是一類嚴(yán)重威脅現(xiàn)代人身體健康的疾病。利用細(xì)胞、血管、血漿等臨床常見樣本，研究者使用Arraystar LncRNA芯片對這類疾病進(jìn)行開拓性的研究。

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（3）LncRNA與其他疾病

利用不同疾病的臨床樣本，研究者使用Arraystar LncRNA芯片篩查出疾病特征性lncRNA表達(dá)譜變化，提示lncRNA具有廣泛而重要的臨床應(yīng)用價(jià)值，為lncRNA的深入研究提供了強(qiáng)有力的臨床依據(jù)。

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（3）LncRNA與其他疾病

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（4） LncRNA與生殖、發(fā)育、再生

LncRNA還廣泛參與生物體的生長發(fā)育、生殖健康、組織再生等基本生物學(xué)過程。針對不同時(shí)間點(diǎn)的Arraystar LncRNA芯片結(jié)果，研究者可以深入探討生物生長發(fā)育等過程中的lncRNA表達(dá)譜變化，并進(jìn)一步揭示lncRNA的重要功能。

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（5）LncRNA與藥物

藥物相關(guān)的lncRNA研究是一類極為重要、具有重大應(yīng)用價(jià)值的研究方向。利用Arraystar LncRNA芯片，研究者可以對藥物的藥理、毒理、成癮性、安全評估等方面進(jìn)行系統(tǒng)而全面的分析，為人類的健康提供可靠保證。

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表1 近年部分疾病相關(guān)LncRNA研究成果

2 LncRNA的治療策略

對于“有害”lncRNA引起的疾病，一般用如下治療策略。

（1）沉默lncRNA?？梢酝ㄟ^RNAi技術(shù)抑制lncRNA表達(dá)。有時(shí)會因lncRNA二級結(jié)構(gòu)或細(xì)胞內(nèi)定位的原因抑制效果不理想。也可以用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，ASOs）阻斷lncRNA活性，或者誘導(dǎo)RNaseH降解lncRNA。為了避免反義寡核苷酸的脫靶效應(yīng)，有人采用往基因組內(nèi)引入RNA去穩(wěn)定因子的做法。但該方法可能實(shí)際應(yīng)用有限，因?yàn)樗婕暗綄颊呋蚪M的靶向基因操作，有安全隱患。

（2）阻斷lncRNA的功能途徑。阻斷lncRNA與靶分子的相互作用。例如，用一些小分子抑制劑屏蔽其結(jié)合蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，或用拮抗性寡核苷酸結(jié)合于lncRNA上，使其不能與把蛋白結(jié)合。lncRNA可作為某些蛋白復(fù)合物的支架，形成支架的lncRNA結(jié)構(gòu)基序可以作為封閉的靶點(diǎn)。例如，用小分子抑制劑封閉HOTAIR與PRC2或LSD1結(jié)合的某些序列有助于阻止乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

（3）破壞lncRNA結(jié)構(gòu)。采用一些小分子抑制劑，它們結(jié)合于lncRNA，可以改變lncRNA二級結(jié)構(gòu)，使其不能與靶分子正常結(jié)合；或者用寡核苷酸結(jié)合在lncRNA特定區(qū)域，阻斷其正確折疊，無法與靶分子結(jié)合。

對于“有益”的lncRNA分子（如腫瘤抑制lncRNA），可用于基因治療。可往特定細(xì)胞轉(zhuǎn)入此類lncRNA。

為了減少治療中的風(fēng)險(xiǎn)，一些方法充分利用了某些lncRNA在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)高度特異性這一特點(diǎn)。如質(zhì)粒BC-819（DTA-19），利用了H19 lncRNA只在腫瘤中表達(dá)的這一特點(diǎn)，該質(zhì)粒在H19啟動子下克隆進(jìn)白喉毒素A亞單位基因。將質(zhì)粒瘤內(nèi)注射，表達(dá)產(chǎn)物使瘤體縮小而不影響正常組織。

lncRNA具有多功能性，這一特點(diǎn)使它在疾病治療方面有巨大的應(yīng)用潛力。隨著對lncRNA功能認(rèn)識的加深，它在疾病治療中的應(yīng)用可能會越來越廣。

3 LncRNA疾病數(shù)據(jù)庫

北京大學(xué)崔慶華副教授創(chuàng)建并發(fā)布了長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫（lncRNA and disease database, LncRNADisease），這是國際上第一個長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫，收錄了160多種和長非編碼RNA有關(guān)的疾病，LncRNA疾病數(shù)據(jù)庫也對LncRNA與疾病之間的關(guān)系做了詳細(xì)注釋，這一數(shù)據(jù)庫還集成了一個生物信息學(xué)工具用以預(yù)測新的人類長非編碼RNA和疾病的關(guān)系。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)系崔慶華副教授，崔博士回國后加入北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)系，在5年多的生物信息學(xué)研究工作中，他的研究涉及到了生物標(biāo)記物檢測、基因芯片數(shù)據(jù)分析、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及系統(tǒng)生物學(xué)等領(lǐng)域。在2007年，崔博士研究組創(chuàng)建世界上第一個微小RNA疾病數(shù)據(jù)庫，也是更新最頻繁、數(shù)據(jù)量最大的微小RNA疾病數(shù)據(jù)庫，而最新這一研究成果是在之前研究的基礎(chǔ)上取得的。

所謂長非編碼RNA疾病，是指由于長非編碼RNA異常而引發(fā)的各種疾病，其實(shí)關(guān)于非編碼RNA在疾病發(fā)生、發(fā)展和防治中的作用已有大量文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，特別是siRNA、miRNA、和RNAi已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生理和病生理學(xué)的研究重點(diǎn)，但是關(guān)于長非編碼RNA與疾病發(fā)病和防治之間關(guān)聯(lián)的研究，還僅僅走出了第一步。

此前一些研究表明LncRNAs及其相關(guān)結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)錄、表達(dá)、結(jié)構(gòu)和調(diào)控的異?？赡苁悄[瘤、老年癡呆、自閉癥等許多重要疾病發(fā)生和發(fā)展的重要原因，還有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)9p21鄰近CdKn2A基因區(qū)域的LncRNA-ANRIL失調(diào)可以引起冠心病，以及LncRNA-MIAT(RNCR2)失常可引起心肌梗塞，此外研究人員還發(fā)現(xiàn)腦卒中時(shí)有LncRNAs的表達(dá)譜的廣泛異常表達(dá)。

為了能建立已發(fā)現(xiàn)的上萬個長非編碼RNA與疾病的密切關(guān)系，崔博士等人構(gòu)建了長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫（lncRNA and disease database, LncRNADisease），這是國際上第一個長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫，收錄了160多種和長非編碼RNA有關(guān)的疾病，LncRNADisease也對長非編碼RNA與疾病之間的關(guān)系做了詳細(xì)注釋，這一數(shù)據(jù)庫還集成了一個生物信息學(xué)工具用以預(yù)測新的人類長非編碼RNA和疾病的關(guān)系。

LncRNADisease收錄了有實(shí)驗(yàn)支持的9445條記錄，包括591個微小RNA基因和396種人類疾?。?/span>2012年9月份數(shù)據(jù)），目前這一數(shù)據(jù)庫擁有來自六大洲40多個國家的上千個用戶，已經(jīng)成為國際上研究微小RNA和人類疾病關(guān)系的重要生物信息學(xué)平臺，為微小RNA和人類疾病關(guān)系研究做出了貢獻(xiàn)。

長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建和不斷完善不僅收集和整合了lncRNA與疾病的各種數(shù)據(jù)和資料，可以進(jìn)行有效查詢和檢索，而且所開發(fā)的生物信息學(xué)軟件還可對各種已知和未知的長非編碼RNA和疾病的關(guān)系進(jìn)行預(yù)測和指導(dǎo)，它將成為研究長非編碼RNA和疾病的關(guān)系一個有力的工具。

關(guān)于長非編碼RNA，崔博士表示，最初人們普遍認(rèn)為lncRNA僅僅是基因的“轉(zhuǎn)錄噪聲（transcriptional noise）”，然后近年來越來越多有功能的非編碼RNA被發(fā)現(xiàn)，當(dāng)然，也有一些非編碼RNA確實(shí)是轉(zhuǎn)錄噪聲。判斷一個lncRNA是否是轉(zhuǎn)錄噪聲，一個簡單的方法就是調(diào)查該lncRNA的表達(dá)譜，如果一個lncRNA沒有功能，是轉(zhuǎn)錄噪聲，那么該lncRNA的表達(dá)沒有組織差異，在同一種組織的不同發(fā)育階段也沒有差異。另一個辦法是調(diào)查該lncRNA序列的變異情況，如果一個lncRNA沒有功能，則其核苷酸替換將沒有自然選擇的壓力，將表現(xiàn)為“中性”。

崔博士還指出了當(dāng)前lncRNA的研究重點(diǎn)主要包括：lncRNA的分類以及lncRNA的識別和鑒定，以及lncRNA和其他生物元素的相互作用的系統(tǒng)生物學(xué)研究，除此之外，還有lncRNA在重大疾病發(fā)生發(fā)展中的作用，lncRNA作為疾病分子標(biāo)記物和藥物靶點(diǎn)的潛力研究。

長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫首頁鏈接：

http://202.38.126.151/hmdd/html/tools/lncrnadisease.html