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miRNA與癌癥

最近的研究發(fā)現(xiàn)，miRNA表達(dá)與多種癌癥相關(guān)，大約50%得到注解的miRNAs在基因組上定位于與腫瘤相關(guān)的脆性位點(diǎn)（fragile site）。這說明miRNAs在腫瘤發(fā)生過程中起至關(guān)重要的作用，這些miRNAs所起的作用類似于抑癌基因和癌基因的功能，有研究人員將miRNA命名為“oncomirs”。

細(xì)胞增殖失控或不適當(dāng)存活引發(fā)癌癥，其形成須經(jīng)歷三個(gè)階段：正常細(xì)胞的遺傳物質(zhì)受到損傷；細(xì)胞分裂加快，進(jìn)入癌變過程；腫瘤惡化甚至轉(zhuǎn)移。處于發(fā)育期或已成熟的個(gè)體，細(xì)胞均已形成保護(hù)功能，以確保細(xì)胞的分裂、分化和死亡過程正確且協(xié)調(diào)地進(jìn)行。癌癥誘發(fā)因素與腫瘤相關(guān)基因的相互作用決定癌癥的發(fā)生、發(fā)展和形成?？茖W(xué)家們一直試圖在分子水平研究揭示癌癥形成的分子機(jī)制，闡述癌癥的誘發(fā)原因、發(fā)生、發(fā)展和形成的分子基礎(chǔ)，希望能夠有效控制和根治癌癥。目前有關(guān)癌癥產(chǎn)生的分子機(jī)制仍有待于進(jìn)行廣泛而深入的研究。

從前面miRNA 的形成作用機(jī)制看，miRNA通過特異性基因沉默導(dǎo)致靶mRNA 降解，抑制蛋白質(zhì)的合成或在細(xì)胞分化、發(fā)育和凋亡等關(guān)鍵時(shí)期調(diào)控轉(zhuǎn)錄后的基因表達(dá)水平，既可能作為誘癌基因參與惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)育，又可能作為抑癌基因參與控制惡性腫瘤的形成。因此，加強(qiáng)miRNA 的功能與癌癥形成的關(guān)聯(lián)性研究具有重要意義。目前，已有超過186 種miRNA 基因被定位于腫瘤相關(guān)的染色體重排區(qū)，而一些特殊miRNA 表達(dá)基因的改變出現(xiàn)在部分癌癥特有的染色體脆性位點(diǎn)中。生物信息學(xué)分析估計(jì)許多miRNA 的作用靶點(diǎn)是原癌基因或者抑癌基因，但這種估計(jì)還有待證實(shí)，出錯(cuò)幾率可能高達(dá)30%。

 

表1 原癌基因和抑癌基因可能是miRNA潛在的作用靶點(diǎn)

1.4 表1 原癌基因和抑癌基因可能是miRNA潛在的作用靶點(diǎn).png

表2 腫瘤細(xì)胞中miRNA表達(dá)上調(diào)或下調(diào)情況

1.4 表2 腫瘤細(xì)胞中miRNA表達(dá)上調(diào)或下調(diào)情況.png


充當(dāng)抑癌基因作用的miRNA：

mir-125b-1，位于染色體的11q24脆性位點(diǎn)，乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宮癌病人中11q924位點(diǎn)常有缺失，而這一位點(diǎn)并不存在已知的抑癌基因。

65%B細(xì)胞慢性淋巴型白血?。?/span>CLL）病人，50%的套細(xì)胞淋巴瘤病人，16-40%的骨髓瘤病人、60%的前列腺癌病人中有13q14位點(diǎn)的缺失。因此，在這個(gè)30Kb的區(qū)域中必定有一個(gè)腫瘤抑制基因的存在。而mir-15a和mir-16-1位于這一區(qū)域中一個(gè)功能未知的被稱為LEU2的非編碼蛋白的RNA基因的內(nèi)含子區(qū)域。Climmino等報(bào)道，miR-15a和miR-16-1負(fù)調(diào)控BCL2，一個(gè)抗凋亡基因，因此，這兩個(gè)miRNAs的缺失或下調(diào)，導(dǎo)致了BCL2表達(dá)的升高，促進(jìn)了白血病、淋巴瘤和前列腺癌的發(fā)生。

有研究報(bào)道，mir-143和mir-145在結(jié)腸癌中明顯下調(diào)。有趣的是，其發(fā)夾結(jié)構(gòu)的前體分子在腫瘤和正常組織中含量相似，這表明，可能是由于其成熟過程受到破壞。mir-143和mir-145的腫瘤抑制基因功能不僅僅局限于結(jié)腸癌，在乳腺癌、前列腺癌、子宮癌、淋巴癌等細(xì)胞系中其表達(dá)量也明顯下調(diào)。

Takamizawa等發(fā)現(xiàn)肺癌病人的let-7表達(dá)顯著降低，并且這導(dǎo)致這些病人更差的預(yù)后，非小細(xì)胞肺癌病人的let-7表達(dá)水平越低，其預(yù)后越差，術(shù)后生存期越短。體外組織培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)表明，在人的肺癌細(xì)胞中瞬時(shí)的表達(dá)let-7可以抑制細(xì)胞的增殖，這也說明let-7在肺組織中可能是一個(gè)抑癌基因。實(shí)驗(yàn)表明，在人類細(xì)胞中let-7通過3’非翻譯區(qū)域直接抑制癌基因Ras的表達(dá)。大約有15-30%的人類腫瘤都含有Ras突變，而激活的突變導(dǎo)致這個(gè)蛋白表達(dá)上升可以引起細(xì)胞轉(zhuǎn)化。因此，能夠調(diào)節(jié)Ras蛋白表達(dá)的let-7，可以控制細(xì)胞的增殖速度。

 

充當(dāng)癌基因作用的miRNA：

miR-21在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中表達(dá)增加。這個(gè)基因在腫瘤組織中表達(dá)量比正常組織高5-100倍。反義核酸的研究發(fā)現(xiàn)這個(gè)miRNA通過抑制凋亡而并非影響細(xì)胞增殖控制細(xì)胞生長，這預(yù)示著這個(gè)miRNA具有癌基因的功能。另一項(xiàng)獨(dú)立研究，利用芯片來檢測(cè)腫瘤和正常組織的245個(gè)miRNAs的表達(dá)水平，也發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中miR-21表達(dá)升高。由于mir-21不是一個(gè)大腦特異性的基因，在乳腺癌樣品中表達(dá)也有增加，這個(gè)基因可能在腫瘤發(fā)生中起到廣泛的作用。

Metzler等人發(fā)現(xiàn)，在BIC基因上具有一段138個(gè)核苷酸的保守序列，編碼mir-155的發(fā)夾結(jié)構(gòu)。該研究組還發(fā)現(xiàn)在Burkitt淋巴瘤中，miR-155表達(dá)量上升了100倍，此外的研究也發(fā)現(xiàn)，Hodgkin淋巴瘤等腫瘤中miR-155水平也有提高。因此，mir-155可能是作為一個(gè)癌基因和MYC協(xié)同作用，而其正常功能是在B細(xì)胞的分化中起作用，其可能的靶基因是那些對(duì)抗MYC信號(hào)通路的基因。

He等人發(fā)表的論文發(fā)現(xiàn)在散布的B細(xì)胞淋巴瘤、濾泡型淋巴瘤、套細(xì)胞淋瘤等腫瘤中常常有13q31位點(diǎn)的擴(kuò)增。而在這一擴(kuò)增區(qū)域的唯一的基因就是一個(gè)非編碼蛋白的RNA，C13orf25，這個(gè)轉(zhuǎn)錄本編碼了mir-17-92基因簇，其中包含了7個(gè)miRNAs：miR-17-5p，miR-17-3p，miR-18a，miR-19a，miR-20a，miR-19b-1，and miR-92-1。他們由此推斷，這個(gè)基因簇的過表達(dá)與腫瘤形成有關(guān)，而后通過實(shí)驗(yàn)研究證明，過表達(dá)Myc和mir-17-19-b1基因簇淋巴癌與僅有Myc過表達(dá)腫瘤相比較，具有更強(qiáng)的增殖能力，更低的細(xì)胞死亡率。這些實(shí)驗(yàn)證實(shí)，mir-17-19-b1中的miRNAs可以協(xié)同地行使癌基因的功能，其靶基因可能是在MYC過表達(dá)條件下激活的凋亡蛋白。當(dāng)?shù)蛲鐾緩奖?/span>mir-17-19-b1去除，MYC可以誘導(dǎo)細(xì)胞不受控制地增殖，這導(dǎo)致了腫瘤發(fā)生。

O’Donnell等人單獨(dú)證明了mir-17-92基因簇是一組可能的腫瘤相關(guān)的基因。他們用miRNAs芯片篩選過表達(dá)MYC，B細(xì)胞系P493-6中miRNA表達(dá)變化。他們發(fā)現(xiàn)MYC誘導(dǎo)了mir-17-92的表達(dá)，而這些miRNAs可以抑制E2F1的翻譯。在這一模型中，mir-17-92基因簇所起的作用似乎是抑癌基因的作用，這與上面討論的He等人的發(fā)現(xiàn)是相反的。這其中可能的機(jī)理是，盡管E2F1可以促進(jìn)細(xì)胞增殖，但是當(dāng)E2F1的表達(dá)水平超過一閾值，它也可以引起凋亡，在此情況下，miRNAs對(duì)于E2F1的負(fù)調(diào)控可能是通過阻斷E2F1的誘導(dǎo)凋亡活性，從而促進(jìn)MYC介導(dǎo)的細(xì)胞增殖，支持了He等提出的模型。


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