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lncRNA的作用機(jī)制

隨著lncRNA功能逐步顯現(xiàn)，其與靶點(diǎn)的作用機(jī)制成為進(jìn)一步的熱點(diǎn)。早期認(rèn)為原位調(diào)控是lncRNA 作用的唯一機(jī)制，它通過招募形成染色質(zhì)修飾復(fù)合物而沉默鄰近基因轉(zhuǎn)錄，例如IGF2R 反義RNA（antisense of IGF2R RNA，AIR）、XIST 等。而Hox 基因反義基因間RNA（Hox antisense intergenicRNA，HOTAIR）的發(fā)現(xiàn)提示lncRNA可能存在遠(yuǎn)程調(diào)控。

同源異型基因（homeotic genes，HOX）在細(xì)胞增殖與定向分化中起關(guān)鍵作用，人類Hox 基因簇約含100個(gè)ncRNA 基因，其中HOTAIR 定位于HOXC 基因座12q13.13。HOTAIR的5'端可招募結(jié)合多梳蛋白抑制復(fù)合物2（polycomb repressivecomplex 2，PRC2），借助PRC2上三個(gè)H3K27甲基化酶EZH2、SUZ12和EED，使另一基因座HOXD上長(zhǎng)約40 kb的序列轉(zhuǎn)錄沉默，從而在乳腺上皮細(xì)胞內(nèi)使細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)錄傾向于胚胎成纖維細(xì)胞樣表型。超過20%的lncRNA 能夠通過結(jié)合PRC2或其他類似復(fù)合物發(fā)揮作用，提示lncRNA的遠(yuǎn)程調(diào)控機(jī)制在生物體內(nèi)廣泛存在。

長(zhǎng)鏈非編碼RNA的作用機(jī)制非常復(fù)雜，至今尚未完全清楚。根據(jù)目前的研究，lncRNA的作用機(jī)制如要有以下幾種。

（1）編碼蛋白的基因上游啟動(dòng)子區(qū)（橙色）轉(zhuǎn)錄，干擾下游基因（藍(lán)色）的表達(dá)；

（2）抑制RNA聚合酶II或者介導(dǎo)染色質(zhì)重構(gòu)以及組蛋白修飾，影響下游基因（藍(lán)色）的表達(dá)；

（3）與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈（紫色），干擾mRNA的剪切，形成不同的剪切形式；

（4）與編碼蛋白基因的轉(zhuǎn)錄本形成互補(bǔ)雙鏈（紫色），在Dicer酶的作用下產(chǎn)生內(nèi)源性siRNA；

（5）與特定蛋白質(zhì)結(jié)合，lncRNA轉(zhuǎn)錄本（綠色）可調(diào)節(jié)相應(yīng)蛋白的活性；

（6）作為結(jié)構(gòu)組分與蛋白質(zhì)形成核酸蛋白質(zhì)復(fù)合體；

（7）結(jié)合到特定蛋白質(zhì)上，改變?cè)摰鞍踪|(zhì)的細(xì)胞定位；

（8）作為小分子RNA（如miRNA、piRNA）的前體分子。

 

LncRNA作用機(jī)制.png

圖1  LncRNA作用機(jī)制

 

目前，發(fā)現(xiàn)的參與哺乳動(dòng)物基因活動(dòng)的lncRNA已有上千個(gè)，其調(diào)控基因表達(dá)的機(jī)制存在共性。一般來說，lncRNA主要從表觀遺傳學(xué)、轉(zhuǎn)錄調(diào)控及轉(zhuǎn)錄后調(diào)控等3個(gè)層面實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控。

 

LncRNA在3個(gè)層面上實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控.png

圖2 LncRNA在3個(gè)層面上實(shí)現(xiàn)對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控

 

1 表觀遺傳調(diào)控

哺乳動(dòng)物lncRNA介導(dǎo)的表觀遺傳改變的研究，最早源于基因組印記（genomic printing）和X染色體失活（X chromosome inactive）兩個(gè)方面，分別與H19和X ist RNA密切相關(guān)。近十年研究證實(shí)，lncRNA與表觀遺傳調(diào)控密切相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)了許多新的與基因調(diào)控有關(guān)的lncRNA。

2 轉(zhuǎn)錄調(diào)控

 lncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用機(jī)制.png

圖3 lncRNAs轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用機(jī)制

 

LncRNA能夠通過多種機(jī)制在轉(zhuǎn)錄水平進(jìn)行調(diào)控，表現(xiàn)在如下幾個(gè)方面。

LncRNA的轉(zhuǎn)錄可以干擾鄰近基因的表達(dá)。例如，酵母的SER3基因受到上游一段lncRNA——SRG1的干擾。近端啟動(dòng)子轉(zhuǎn)錄的lncRNA可將RNA結(jié)合蛋白定位至基因啟動(dòng)子區(qū)域從而調(diào)控基因表達(dá)。如，人類細(xì)胞中的細(xì)胞周期蛋白D1（CCND1）的表達(dá)，DNA損傷信號(hào)誘導(dǎo)該基因啟動(dòng)子上游一段lncRNA的表達(dá)，它可調(diào)節(jié)RNA結(jié)合蛋白——TLS的活性，接著TLS抑制CREB結(jié)合蛋白——組蛋白乙?；D(zhuǎn)移酶和p300的活動(dòng)，進(jìn)而使CCND1基因的表達(dá)沉默。

LncRNA可作為共因子調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的活性。例如，小鼠的一段lncRNA——Evf2轉(zhuǎn)錄自一段超保守的遠(yuǎn)端增強(qiáng)子，它可與轉(zhuǎn)錄因子DLX2形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，并結(jié)合至一個(gè)增強(qiáng)子上，從而誘導(dǎo)鄰近蛋白編碼基因DLX6的表達(dá)。通過與影響啟動(dòng)子選擇的抑制性復(fù)合物相互作用，封鎖啟動(dòng)子區(qū)域來調(diào)控RNA聚合酶（RNAP）II的活動(dòng)從而干擾基因表達(dá)。這可能是存在于真核細(xì)胞染色體上的上千種三倍體復(fù)合物結(jié)構(gòu)控制啟動(dòng)子作用的普遍機(jī)制。

再如，小鼠17號(hào)染色體的Igf2r區(qū)是第一個(gè)被證實(shí)的可轉(zhuǎn)錄為 lncRNA的位點(diǎn)，父系染色體上一未拼接的 lncRNA——A irn從母源性Igf2r上的ICR區(qū)域開始轉(zhuǎn)錄，方向與Igf2r相反。這一反義鏈轉(zhuǎn)錄的RNA規(guī)模較大,跨越整個(gè)Igf2r啟動(dòng)子。并越過基因間區(qū)抵達(dá)鄰近基因。屬于一種轉(zhuǎn)錄干擾機(jī)制。

3 轉(zhuǎn)錄后調(diào)控

lncRNAs轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用機(jī)制.png

圖4 lncRNAs轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用機(jī)制

 

LncRNA在轉(zhuǎn)錄后水平可與mNRA形成雙鏈RNA復(fù)合物，以掩蓋mRNA的主要順式作用元件，從而調(diào)控基因表達(dá)。例如，lncRNA-Zeb2（即Sip1）能夠和HOX位點(diǎn)轉(zhuǎn)錄的mRNA的一個(gè)內(nèi)含子的5’端剪切位點(diǎn)形成雙鏈，從而防止該內(nèi)含子被剪切。該區(qū)域含有對(duì)于Zeb2蛋白表達(dá)所必須的核糖體結(jié)合位點(diǎn)，Zeb2通過這種方式能夠提高Zeb2蛋白的表達(dá)量。這一例子說明lncRNA可以指導(dǎo)mRNA亞型的選擇性剪接。

另外，lncRNA的復(fù)性（退火）具有靶向作用，使蛋白受體復(fù)合物能夠識(shí)別正義鏈mRNA轉(zhuǎn)錄本。這一租用類似于RNA誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物（RISC）通過siRNA靶向作用于mRNA。來自于互補(bǔ)轉(zhuǎn)錄本甚至是lncRNA的雙鏈RNA，結(jié)合延長(zhǎng)的內(nèi)部發(fā)夾結(jié)構(gòu),能夠被加工成內(nèi)源性siRNA以使基因表達(dá)沉默。


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