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lncRNA的研究背景

表觀遺傳學是研究基因表達發(fā)生了可遺傳的改變,而DNA序列不發(fā)生改變的一門生物學分支,對細胞的生長分化及腫瘤的發(fā)生發(fā)展至關重要。表觀遺傳學的主要機制包括DNA甲基化、組蛋白修飾及新近發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA。非編碼RNA是指不能翻譯為蛋白的功能性RNA分子,其中常見的具調控作用的非編碼RNA包括小干涉RNA、miRNA、piRNA以及長鏈非編碼RNA。研究者的大量研究表明非編碼RNA在表觀遺傳學的調控中扮演了越來越重要的角色。

在近十余年的生命科學研究中非編碼調控RNA可謂是研究最火的領域之一,從2006年諾獎的siRNA,到這幾年異?;鸨?/span>microRNA,到即將登場并定能風靡的lncRNA,可謂如火如荼。RNA不僅僅只承擔遺傳信息中間載體的輔助性角色,而是更多地承擔了各種調控功能。

lncRNA在發(fā)育和基因表達中發(fā)揮的復雜精確的調控功能極大地解釋了基因組復雜性之難題,同時也為人們從基因表達調控網絡的維度來認識生命體的復雜性開啟新的天地。研究者大部分研究集中于短 RNA microRNA,piRNA 等一些 ncRNA 生物生成機制和調控通路,甚至在一些人類復雜疾病中的功能,但是這都只是冰山一角。人們對lncRNALong noncoding RNAslncRNAs)的認識還處在初級階段,lncRNA起初被認為是基因組轉錄的“噪音”,是RNA聚合酶II轉錄的副產物,不具有生物學功能。然而,有文獻研究表明,lncRNA參與了X染色體沉默、基因組印記以及染色質修飾、轉錄激活、轉錄干擾、核內運輸等多種重要的調控過程。lncRNA的這些調控作用也開始引起人們廣泛的關注。

哺乳動物基因組序列中,4%~9%的序列產生的轉錄本是lncRNA(相應的蛋白編碼RNA的比例是1%)。雖然關于lncRNA的研究進展迅猛,但是絕大部分的lncRNA的功能仍然是不清楚的,隨著研究的推進,各類lncRNA 的大量發(fā)現(xiàn),lncRNA 的研究將是RNA 基因組研究非常吸引人的一個方向,使人們逐漸認識到基因組存在人類知之甚少的“暗物質”。

2.1 lncRNA的研究背景及本章題圖.png

近年來lncRNA得到了研究界的廣泛關注,人們已經在測序技術的幫助下鑒定了大量lncRNA,但lncRNA的生物學功能依然迷霧重重。

西班牙IMIMHospital del Mar Medical Research Institute)和加泰羅尼亞理工大學(UPC)的研究團隊最近在eLife雜志上發(fā)表研究指出,長非編碼RNA在新蛋白演化中起到了重要的作用,它們在細胞中有著不為人知的重要功能。長非編碼RNA是指長度超過三百個核苷酸的RNA分子,其上沒有編碼蛋白的閱讀框。在細胞內lncRNA的豐度約占到70%98%,有些lncRNA甚至長達幾千bp。雖然lncRNA沒有編碼任何蛋白質,但它們的表達在不同組織和發(fā)育階段依然具有特異性,這說明lncRNA具有重要的生物學意義。絕大多數lncRNA位于細胞核,它們對應的DNA區(qū)域有的與蛋白編碼基因重疊,有的位于基因之間或者內含子中。由于lncRNA似乎沒有承擔什么生物學功能,它們曾被認為是一種“進化噪聲”。現(xiàn)在西班牙的研究人員通過新測序技術向人們展示,許多這樣的轉錄本也有機會翻譯成為蛋白。這一發(fā)現(xiàn)旋即引起了激烈的爭論。

Mar Albà等人在六個物種中(人類、小鼠、魚、果蠅、酵母和一種植物)驗證了這一結果,許多lncRNA與核糖體關聯(lián),似乎隨時準備翻譯成為蛋白。這說明,lncRNA可以成為新蛋白合成的資源。這項研究顯示,大多數lncRNA是種系特異性的,很少有lncRNA存在于兩個以上的物種中。由此可見,這些lncRNA很可能是最近才演化出來的。事實上,lncRNA分子表現(xiàn)出許多與“年輕”基因相似的特性。新功能性蛋白的出現(xiàn),是一個反復嘗試的過程。因此細胞需要生成大量的轉錄本,這些轉錄本不一定都能通過時間的檢驗。lncRNA與這樣的轉錄本很相符。對近親物種進行研究,將有助于我們進一步理解新基因的形成機制,鑒定那些可能有功能的轉錄本。lncRNA表達模式改變與特定疾病的關聯(lián),也是一個很有吸引力的研究方向。


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