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不同細胞具有不同的表型，這是由于在這些細胞中基因的差異表達所導(dǎo)致的。因此，一定存在一些基因表達調(diào)控機制，去控制管理不同細胞各自所必需的轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后方式?；虮磉_調(diào)控這一領(lǐng)域的研究正是迅速地揭示基因表達的機制。不過我們也必須要同時意識到，基因表達調(diào)控的無限的復(fù)雜性。
正常的細胞進行正常的基因表達，而轉(zhuǎn)錄是基因表達最基礎(chǔ)的一級。當該轉(zhuǎn)錄調(diào)控出現(xiàn)異常時則很可能會出現(xiàn)不同的疾病。所以，基因表達調(diào)控研究應(yīng)用廣泛于多種與人相關(guān)的疾病研究。近年來，其研究的方向主要集中于細胞通路的研究，并應(yīng)用于發(fā)現(xiàn)疾病的發(fā)病或維持機制，從而最終選取適當?shù)臋z測或治療方法。
基因表達調(diào)控包括轉(zhuǎn)錄調(diào)控與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。主要是在于基因通過多種方法，使DNA結(jié)構(gòu)、轉(zhuǎn)錄、翻譯時空發(fā)生改變，但不改變DNA本身的序列，最終影響其表達效率。這些方法主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾、非編碼RNA分子作用以及多種蛋白質(zhì)結(jié)合修飾。其中，以最后一點尤為重要。
一、基因表達調(diào)控研究的進展
1 轉(zhuǎn)錄起始的控制
1.1 RNA聚合酶
轉(zhuǎn)錄其實是基因轉(zhuǎn)錄的關(guān)鍵控制點，而關(guān)鍵的作用酶正是RNA聚合酶。RNA聚合酶是一類大分子蛋白質(zhì)，是一個由8-14個亞基組成的復(fù)合物，其分子質(zhì)量在500kDa以上。在哺乳動物的細胞中，轉(zhuǎn)錄通過三種RNA聚合酶中的一種得以實現(xiàn)，而每一種RNA聚合酶都具有不同的特征
（1）RNA聚合酶I轉(zhuǎn)錄rRNA，位于核仁，主要負責50~70%的RNA聚合酶活性；
（2）RNA聚合酶II合成核外RNA，位于核漿，主要負責20~40%的RNA聚合酶活性；
（3）RNA聚合酶III合成tRNA、5S RNA以及小核RNA，位于核漿，主要負責10%的RNA聚合酶活性。
1.2 基本轉(zhuǎn)錄因子(GTFs，General transcription factors)的裝配
RNA聚合酶II主要負責哺乳動物的基因差異表達，這完全依賴于轉(zhuǎn)錄因子控制轉(zhuǎn)錄起始。RNA聚合酶II與輔助的轉(zhuǎn)錄因子的復(fù)合物就是我們常說的基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置或GTFs。這些獨立的部件GTFs聚集在近端啟動子區(qū)域，提供了一個招集RNA聚合酶II的平臺。隨后，RNA聚合酶II就可以在一個精確的轉(zhuǎn)錄起始位點起始轉(zhuǎn)錄。
哺乳動物的啟動子序列包含一段核心的保守的啟動子。它可以產(chǎn)生足夠的轉(zhuǎn)錄起始信號。在人類中，這段序列位于轉(zhuǎn)錄起始位點-45~-20bp的位置。而這段序列出現(xiàn)最多的情況是位于轉(zhuǎn)錄起始位點上游約25bp處的TATA box。TATA box被GC豐富的序列所圍繞，并可以被TATA-結(jié)合蛋白(TBP)所識別。TBP屬于GTF的一種，但也是唯一一種可以序列特異性結(jié)合DNA的GTF。TBP使得GTF的裝配在TATA box上開始，并隨后招集其他相關(guān)蛋白進行裝配。在裝配的過程中，RNA聚合酶II也會結(jié)合其中而開始轉(zhuǎn)錄，也可能會受增強子或沉默子等元件的影響，結(jié)合上其他蛋白從而調(diào)控整個轉(zhuǎn)錄過程。
圖1 哺乳動物轉(zhuǎn)錄起始GTFs的裝配
1.3 非結(jié)構(gòu)性GTFs的功能
在基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置中，大部分裝配的因子只被證實具有結(jié)構(gòu)性的角色。但是，其中仍有部分因子已被證實具有酶的功能，作用于轉(zhuǎn)錄的起始，如TFIIE。
值得注意的是，對于不同的啟動子，GTFs的裝配以及轉(zhuǎn)錄的起始的RNA聚合酶是不同的。而且，很多的基因現(xiàn)在已經(jīng)被證實具有無TATA的啟動子。這些基因看來是依賴于上游的TFs起始轉(zhuǎn)錄的，如Sp1、ETS模體、富含嘧啶的起始模體。
2 轉(zhuǎn)錄調(diào)控起始的調(diào)節(jié)
對于任何一段候選基因片段來說，都需要一段核心啟動子序列的存在以及基礎(chǔ)轉(zhuǎn)錄裝置的裝配。但是，轉(zhuǎn)錄的水平實現(xiàn)與這樣的一段啟動子是最低限度的要求，而調(diào)控轉(zhuǎn)錄速率則需要其他上游因子。早期的一些構(gòu)想暗示了，轉(zhuǎn)錄只有當候選基因被激活“打開”(TFs與啟動子相互作用后的結(jié)果)之后才會發(fā)生。而現(xiàn)在，我們已經(jīng)基本清楚了解到，除非轉(zhuǎn)錄速率被增強子增強或被沉默子“關(guān)閉”，否則基因會在其核心啟動子作用下保持最低的速率持續(xù)表達。
3 增強子及其調(diào)控機制
很多增強子以及與它們相關(guān)的蛋白已被證實。而且我們現(xiàn)在已經(jīng)清楚地了解到，一小部分增強子在大部分啟動子中都很常見。如CCAAT box、GC box。這些元件對增加轉(zhuǎn)錄速率是十分重要的。但是，很多其他的模體也同樣被證實對外來的刺激有反應(yīng)，比且可以改變基因表達的速率，如“反應(yīng)元件”。這些模體通常定位于較GC box和CCAAT box更遠的上游端，但他們以同樣的方式發(fā)揮著對轉(zhuǎn)錄速率的影響作用。
一開始，增強子都被認為是通過與RNA聚合酶II進行物理的相互作用而發(fā)揮其功能的。但是現(xiàn)在，人們已經(jīng)相信它們的影響是直接的，這涉及到中介因子(將信號從激活因子傳到轉(zhuǎn)錄蛋白)。通過一系列實驗(如突變CTD，使得遞質(zhì)不能再與之結(jié)合，進而導(dǎo)致激活的蛋白的功能喪失)，已經(jīng)證實了這些遞質(zhì)作為中介因子而存在。
在一些早期的啟動子結(jié)構(gòu)及其功能的總結(jié)中，上游因子和反應(yīng)元件局限于一些明確定義的基因區(qū)域，并按照明確定義的模式定向表達基因。然而，最近的一些研究表明，沉默子和增強子可定位于轉(zhuǎn)錄起始位點的5’或者3’端、內(nèi)含子、外顯子等，甚至是轉(zhuǎn)錄的RNA本身。直觀地說，大部分的上游元件必須依賴于核小體的縮聚、DNA莖環(huán)結(jié)構(gòu)以及蛋白質(zhì)的柔性，而使得它們能與中介因子或者是順式元件相互作用，進而最終改變轉(zhuǎn)錄起始及基因表達的頻率。
二、基因表達調(diào)控研究的展望
從啟動子結(jié)構(gòu)、功能的特性及共性的相關(guān)知識中，我們可以知道在體內(nèi)基因的表達是可被操作并最終受調(diào)控的。這提供給我們一個強大的工具的基礎(chǔ)。
但到目前為止，仍存在許多仍未解決的問題。例如，在細胞有絲分裂的時候轉(zhuǎn)錄調(diào)控的明確機制如何？次生代謝的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及表觀遺傳代碼是如何影響轉(zhuǎn)錄調(diào)控的？在一些特別的細胞（如ESC）中轉(zhuǎn)錄調(diào)控的共激活機制是怎么樣的？
但先忽略這些未知因素，對于了解這些元件，更進一步的研究應(yīng)更趨向于提供有價值的信息。通過結(jié)合實際的研究，我們在癌癥及其他人類疾病的治療中可更好地利用基于基因的療法，也可以更好更全面地了解生物化學(xué)及生物分子學(xué)。