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圖1 真核生物基因表達調(diào)控過程
真核生物基因表達調(diào)控與原核生物有很大的差異。原核生物同一群體的每個細胞都和外界環(huán)境直接接觸，它們主要通過轉(zhuǎn)錄調(diào)控，以開啟或關(guān)閉某些基因的表達來適應(yīng)環(huán)境條件（主要是營養(yǎng)水平的變化），故環(huán)境因子往往是調(diào)控的誘導(dǎo)物。而大多數(shù)真核生物，基因表達調(diào)控最明顯的特征時能在特定時間和特定的細胞中激活特定的基因，從而實現(xiàn)“預(yù)定”的，有序的，不可逆的分化和發(fā)育過程，并使生物的組織和器官在一定的環(huán)境條件范圍內(nèi)保持正常的生理功能。真核生物基因表達調(diào)控據(jù)其性質(zhì)可分為兩大類：第一類是瞬時調(diào)控或叫可逆調(diào)控，相當于原核生物對環(huán)境條件變化所做出的反應(yīng)。瞬時調(diào)控包括某種代謝底物濃度或激素水平升降時及細胞周期在不同階段中酶活性和濃度調(diào)節(jié)。第二類是發(fā)育調(diào)節(jié)或稱不可逆調(diào)控，這是真核生物基因表達調(diào)控的精髓，因為它決定了真核生物細胞分化，生長，和發(fā)育的全過程。據(jù)基因調(diào)控在同一時間中發(fā)生的先后次序，又可將其分為轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控，轉(zhuǎn)錄后的水平調(diào)控，翻譯水平調(diào)控及蛋白質(zhì)加工水平的調(diào)控，研究基因調(diào)控應(yīng)回答下面三個主要問題：①什么是誘發(fā)基因轉(zhuǎn)錄的信號？ ②基因調(diào)控主要是在那個環(huán)節(jié)（模板DNA轉(zhuǎn)錄，mRNA的成熟或蛋白質(zhì)合成）實現(xiàn)的？③不同水平基因調(diào)控的分子機制是什么？
回答上述這三個問題是相當困難的，這是因為真核細胞基因組DNA含量比原核細胞多，而且在染色體上除DNA外還含有蛋白質(zhì),RNA等，在真核細胞中，轉(zhuǎn)錄和翻譯兩個過程分別是在兩個彼此分開的區(qū)域：細胞核和細胞質(zhì)中進行。 一條成熟的mRNA鏈只能翻譯出一條多肽鏈；真核細胞DNA與組蛋白及大量非組蛋白相結(jié)合，只有小部分DNA是裸露的；而且高等真核細胞內(nèi)DNA中很大部分是不轉(zhuǎn)錄的；真核生物能夠有序的根據(jù)生長發(fā)育階段的需要進行DNA片段重排，并能根據(jù)需要增加細胞內(nèi)某些基因的拷貝數(shù)等。盡管難度很大，科學(xué)家們還是建立起多個調(diào)控模型。
轉(zhuǎn)錄水平的調(diào)控
Britten和Davidson于1969年提出的真核生物單拷貝基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控的模型——Britten—Davidson模型。該模型認為在整合基因的5’端連接著一段具有高度專一性的DNA序列，稱之為傳感基因。在傳感基因上有該基因編碼的傳感蛋白。外來信號分子和傳感蛋白結(jié)合相互作用形成復(fù)合物。該復(fù)合物作用于和它相鄰的綜合基因組，亦稱受體基因，而轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生mRNA，后者翻譯成激活蛋白。這些激活蛋白能識別位于結(jié)構(gòu)基因（SG） 前面的受體序列并作用于受體序列，從而使結(jié)構(gòu)基因轉(zhuǎn)錄翻譯。
若許多結(jié)構(gòu)基因的臨近位置上同時具有相同的受體基因，那么這些基因就會受某種激活因子的控制而表達，這些基因即屬于一個組（set），如果有幾個不同的受體基因與一個結(jié)構(gòu)基因相鄰接，他們能被不同的因子所激活，那么該結(jié)構(gòu)基因就會在不同的情況下表達，若一個傳感基因可以控制幾個整合基因，那么一種信號分子即可通過一個相應(yīng)的傳感基因激活幾組的基因。故可把一個傳感基因所控制的全部基因歸屬為一套。如果一種整合基因重復(fù)出現(xiàn)在不同的套中，那么同一組基因也可以屬于不同套。
染色質(zhì)結(jié)構(gòu)對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響
真核細胞中染色質(zhì)分為兩部分，一部分為固縮狀態(tài)，如間期細胞著絲粒區(qū)、端粒、次溢痕，染色體臂的某些節(jié)段部分的重復(fù)序列和巴氏小體均不能表達，通常把該部分稱為異染色質(zhì)。與異染色質(zhì)相反的是活化的常染色質(zhì)。真核基因的活躍轉(zhuǎn)錄是在常染色質(zhì)進行的。轉(zhuǎn)錄發(fā)生之前，常染色質(zhì)往往在特定區(qū)域被解旋或松弛，形成自由DNA，這種變化可能包括核小體結(jié)構(gòu)的消除或改變，DNA本身局部結(jié)構(gòu)的變化，如雙螺旋的局部去超螺旋或松弛、DNA從右旋變?yōu)樽笮@些變化可導(dǎo)致結(jié)構(gòu)基因暴露，RNA聚合酶能夠發(fā)生作用，促進了這些轉(zhuǎn)錄因子與啟動區(qū)DNA的結(jié)合，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄，實驗證明，這些活躍的DNA首先釋放出兩種非組蛋白，（這兩種非組蛋白與染色質(zhì)結(jié)合較松弛），非組蛋白是造成活躍表達基因?qū)怂忝父叨让舾械囊蛩刂弧?/span>
更多的科學(xué)家已經(jīng)認識到，轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控是大多數(shù)功能蛋白編碼基因表達調(diào)控的主要步驟。關(guān)于這一調(diào)控機制，現(xiàn)有兩種假說。一種假說認為，真核基因與原核基因相同，均擁有直接作用在RNA聚合酶上或聚合酶競爭DNA結(jié)合區(qū)的轉(zhuǎn)錄因子，第二種假說認為，轉(zhuǎn)錄調(diào)控是通過各種轉(zhuǎn)錄因子及反式作用蛋白對特定DNA位點的結(jié)合與脫離引起染色質(zhì)構(gòu)象的變化來實現(xiàn)的。真核生物DNA嚴密的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)及其在核小體上的超螺旋結(jié)構(gòu)，決定了真核基因表達與DNA高級結(jié)構(gòu)變化之間的必然聯(lián)系。DNA鏈的松弛和解旋是真核基因起始mRNA合成的先決條件。
轉(zhuǎn)錄后水平的調(diào)控
真核生物基因轉(zhuǎn)錄在細胞核內(nèi)進行，而翻譯則在細胞質(zhì)中進行。在轉(zhuǎn)錄過程中真核基因有插入序列，結(jié)構(gòu)基因被分割成不同的片段，因此轉(zhuǎn)錄后的基因調(diào)控是真核生物基因表達調(diào)控的一個重要方面，首要的是RNA的加工、成熟。各種基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物RNA，無論rRNA、tRNA還是mRNA，必須經(jīng)過轉(zhuǎn)錄后的加工才能成為有活性的分子。
翻譯水平上的調(diào)控
蛋白質(zhì)合成翻譯階段的基因調(diào)控有三個方面：① 蛋白質(zhì)合成起始速率的調(diào)控；② MRNA的識別；③ 激素等外界因素的影響。蛋白質(zhì)合成起始反應(yīng)中要涉及到核糖體、mRNA蛋白質(zhì)合成起始因子可溶性蛋白及tRNA，這些結(jié)構(gòu)和諧統(tǒng)一才能完成蛋白質(zhì)的生物合成。mRNA則起著重要的調(diào)控功能。
真核生物mRNA的“掃描模式”與蛋白質(zhì)合成的起始。真核生物蛋白合成起始時，40S核糖體亞基及有關(guān)合成起始因子首先與mRNA模板近5’端處結(jié)合，然后向3’方向移行，發(fā)現(xiàn)AUG起始密碼時，與60S亞基形成80S起始復(fù)合物，即真核生物蛋白質(zhì)合成的“掃描模式”。
mRNA5’末端的帽子與蛋白質(zhì)合成的關(guān)系。真核生物5’末端可以有3種不同帽子：0型、I 型和 II 型。不同生物的mRAN可有不同的帽子，其差異在于帽子的堿基甲基化程度不同。帽子的結(jié)構(gòu)與mRNA的蛋白質(zhì)合成速率之間關(guān)系密切：① 帽子結(jié)構(gòu)是mRNA前體在細胞核內(nèi)的穩(wěn)定因素，也是mRNA在細胞質(zhì)內(nèi)的穩(wěn)定因素，沒有帽子的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物會很快被核酸酶降解；② 帽子可以促進蛋白質(zhì)生物合成過程中起始復(fù)合物的形成，因此提高了翻譯強度；③ 沒有甲基化(m7G)的帽子(如GPPPN-)以及用化學(xué)或酶學(xué)方法脫去帽子的mRNA，其翻譯活性明顯下降。
在本專題中，廣州賽誠生物科技有限公司針對在真核生物基因表達調(diào)控中的主要部分——轉(zhuǎn)錄調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控及翻譯，結(jié)合前沿生物信息學(xué)及核心實驗技術(shù)，探究蛋白與基因相互作用關(guān)系，解開疾病發(fā)病、藥物機理等一系列關(guān)鍵問題！