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lncRNA與癌癥

癌癥相關(guān)的lncRNA研究是進(jìn)展最快，成果最豐富的新興領(lǐng)域。研究者利用Arraystar LncRNA芯片對不同癌癥的鑒別、發(fā)生、發(fā)展、惡化、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象進(jìn)行較多的深入研究，為其他領(lǐng)域的lncRNA研究建立完善的方法學(xué)體系指引了研究方向。

人類基因組能夠產(chǎn)生10000多種長鏈非編碼RNA（lncRNA），但是至今為止，人們只知道幾十種lncRNA分子的功能。癌細(xì)胞基因組非常混亂，且常常出現(xiàn)拷貝數(shù)變異(somatic copy-number alterations，SCNAs)。雖然大多數(shù)拷貝數(shù)變異都是基因組不穩(wěn)定造成的，但有一少部分SCNAs會致癌。使用大規(guī)?；蚪M圖譜和全基因功能篩選已經(jīng)可以發(fā)現(xiàn)致癌的蛋白編碼SCNAs。但是，人體內(nèi)蛋白編碼序列很少，癌細(xì)胞中許多SCNA都在非編碼區(qū)域。

有很大比例的lncRNAs 都與染色質(zhì)（DNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物）調(diào)控因子有關(guān)，其中有一部分通過調(diào)節(jié)相關(guān)基因表達(dá)的特異染色質(zhì)標(biāo)記物，對特定的染色體區(qū)域進(jìn)行“標(biāo)記”。lncRNAs 和轉(zhuǎn)錄因子之間相互聯(lián)系可以編程分步驟對轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)行化學(xué)修飾，使得增強(qiáng)子向靶基因提供連貫的信息流。這些研究結(jié)果還加強(qiáng)了關(guān)于lncRNAs介導(dǎo)增強(qiáng)子-啟動子成環(huán)機(jī)制的認(rèn)識。RNA介導(dǎo)的蛋白質(zhì)招募要求一種對啟動子相關(guān)組蛋白標(biāo)記具有親和力的蛋白質(zhì)，位于增強(qiáng)子元件末端，可以穩(wěn)定DNA成環(huán)，促進(jìn)三維空間信息的溝通。這意味著lncRNAs不僅僅是簡單的支架，它更像是一個復(fù)雜的計算機(jī)電路板，連接各種不同的分子元件，并指揮系統(tǒng)的邏輯運(yùn)算。

近期的研究發(fā)現(xiàn)，人類癌癥過程中有許多的 lncRNAs失調(diào)，了解這些轉(zhuǎn)錄物是如何生成的以及調(diào)控機(jī)制對于該領(lǐng)域的研究非常重要。復(fù)雜的RNA機(jī)制旨在促進(jìn)以癌癥的診斷和預(yù)防的目的的RNA工程技術(shù)的發(fā)展，而不是簡單地對于lncRNA水平進(jìn)行調(diào)控。

 

下面就介紹幾個與腫瘤相關(guān)的lncRNA。

1 H19

H19 是第一個被發(fā)現(xiàn)的非編碼RNA 基因，它在多種癌癥中如食道癌、結(jié)腸癌、肝癌、膀胱癌和轉(zhuǎn)移性肝癌等都異常表達(dá)。但是H19具有癌基因和抑癌基因的雙重功能。比如在肝癌、前列腺癌中H19表達(dá)量升高，發(fā)揮了類似于癌基因的作用；在結(jié)腸癌細(xì)胞株和原發(fā)性結(jié)腸癌中，H19 作為miR-675 的前體，表達(dá)量上調(diào)。miR-675具有下調(diào)抑癌基因RB表達(dá)的作用，因此H19在結(jié)腸癌細(xì)胞株和原發(fā)性結(jié)腸癌中發(fā)揮了癌基因的作用。相反，在對結(jié)腸癌、畸胎瘤、肝癌等模型的研究中發(fā)現(xiàn)，缺少H19可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生或腫瘤的增大，這顯示H19在腫瘤中起抑癌基因的作用。最新的研究顯示，P53，HIF1-α和H19 之間存在相關(guān)性。實驗顯示，體外過表達(dá)HIF1-α和同時抑制P53 基因表達(dá)可協(xié)同提高腫瘤細(xì)胞中H19的表達(dá)水平；且在P53 突變型細(xì)胞或無P53的腫瘤細(xì)胞制備的移植瘤體內(nèi)，H19的表達(dá)水平同樣顯著提高。H19作為癌基因還是抑癌基因的差異主要是由于lncRNA 的雙功能的自然特性或可能依不同的背景而定，然而H19準(zhǔn)確的功能和生物學(xué)作用仍有待進(jìn)一步確定。

2 HOTAIR

HOX 基因的反義基因間RNA( HOX antisense intergenic RNA，HOTAIR) 是一個長度為2.2 kb 的基因，定位在哺乳動物12q13. 13 上HOXC位點，不編碼任何蛋白質(zhì)。這個非編碼RNA在原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性乳腺癌中顯著上調(diào)，高出正常乳腺組織2000倍，而且HOTAIR 的表達(dá)與腫瘤轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)。同樣的，與正常非癌變的結(jié)腸組織比,HOTAIR在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)量增加，而且高表達(dá)HOTAIR的病人預(yù)后差。有研究表明，HOTAIR與哺乳動物多梳蛋白抑制性復(fù)合物2( PRC2) 密切相關(guān)，而PRC2介導(dǎo)了發(fā)育過程中控制分化的幾千個基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。HOTAIR可至少連接兩個不同的組蛋白修飾復(fù)合物，從而充當(dāng)一個腳手架的作用，如其5’端區(qū)連接PRC2 復(fù)合物，負(fù)責(zé)H3K27 的甲基化；3’區(qū)連接LSD1（組蛋白賴氨酸去甲基化酶）介導(dǎo)H3K4me2 的去甲基化。最近，Chou等通過RNA純化染色體分離結(jié)合測序技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，HOTAIR能與更廣泛的PRC2 和H3K27連接，表明HOTAIR 同染色體的相互作用與PRC2 的重定位和基因沉默相關(guān)。目前，盡管HOXAIR 重編程染色體狀態(tài)而啟動癌癥的轉(zhuǎn)移是清楚的，但是HOTAIR 活性的準(zhǔn)確作用機(jī)理仍有待闡明。

3 MEG3

母系表達(dá)基因3 ( materally expressed gene 3，MEG3) 是第一個被發(fā)現(xiàn)有腫瘤抑制功能的lncRNA。MEG3是由10 個外顯子組成的單拷貝印跡基因，到目前為止，由于不同的剪接方式共發(fā)現(xiàn)12 個MEG3表型，每個表型包含共同的外顯子1-3 和8-10。而外顯子4-7 則有不同的鏈接方式；同時，MEG3 基因的最后幾個內(nèi)含子可編碼miR-770。在結(jié)構(gòu)上，12個不同表型的MEG均具有3 個明顯的二級結(jié)構(gòu)域。功能上，MEG3能與cAMP、P53、鼠雙微基因2( MDM2)和生長分化因子15 相互作用，MEG3 作為調(diào)控性RNA 可通過依賴性和非依賴性P53 而起作用。MEG3本身的表達(dá)受表觀遺傳學(xué)的控制，在多種癌癥類型中MEG3 存在異常CpG 甲基化。MEG3 表達(dá)于多種正常組織中，特別在腦組織呈現(xiàn)高表達(dá)，然而，在腦癌及一些腫瘤細(xì)胞株中不表達(dá)，說明MEG3 具有腫瘤抑制因子的作用。Zhang等報道，MEG3 與腦膜瘤的病理發(fā)生、臨床進(jìn)展相關(guān)，在正常腦膜細(xì)胞高表達(dá)，而在大多數(shù)人腦膜瘤組織或細(xì)胞株中不表達(dá)，同時MEG3 表達(dá)的缺失與腫瘤的分級存在強(qiáng)烈的相關(guān)性。最新研究顯示，MEG3 與神經(jīng)膠質(zhì)瘤增殖相關(guān)，MEG3 的異位過表達(dá)抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。從功能上看，MEG3 抑制腦膜瘤細(xì)胞的DNA 合成及細(xì)胞集落的形成，而且刺激P53 介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活化。在對多發(fā)性骨髓瘤、急性髓性白血病、骨髓增生異常綜合癥病例MEG3 基因啟動子差異性甲基化區(qū)的甲基化狀態(tài)分析發(fā)現(xiàn)， 57%的多發(fā)性骨髓瘤存在異常的甲基化譜，并且甲基化譜與疾病的亞型和疾病的階段具有相關(guān)性，同時發(fā)現(xiàn)， 34.9% MDS和47.6%的急性骨髓性白血病有異常甲基化，但在甲基化狀態(tài)與核型、疾病亞型和預(yù)后評分系統(tǒng)間沒有重要聯(lián)系。目前，MEG3在細(xì)胞生物學(xué)上的重要性及在腫瘤發(fā)生的作用還在不斷研究中。

4 MALAT1

肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子1 ( metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)廣泛表達(dá)于正常人組織、成年人腦組織中，且呈現(xiàn)高水平表達(dá)，敲除小鼠成神經(jīng)瘤細(xì)胞株的MALAT1 基因后影響了神經(jīng)原軸突與樹突發(fā)育相關(guān)的基因的表達(dá)，提示MALAT可能與神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育有關(guān)。有報道指出，在多種人腫瘤包括前列腺癌、結(jié)腸癌、肝癌、子宮癌中MALAT1 表達(dá)上調(diào)。Xu等發(fā)現(xiàn)在結(jié)腸癌病人中MALAT1 的3'末端存在突變，而MALAT1的一個重要生物功能域就定位在此突變區(qū)。另有研究者通過qRT-PCR對9例肝癌細(xì)胞株和112 例肝癌病例包括60例已獲得肝移植的病例進(jìn)行了MALAT1表達(dá)分析，他們發(fā)現(xiàn)無論在癌細(xì)胞株還是臨床病例中，MALAT1的表達(dá)均上調(diào)，而且在MALAT1高表達(dá)的病例中，肝移植后的病例也更易復(fù)發(fā)，因此經(jīng)多研究分析，MALAT1可作為預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)的一個重要生物標(biāo)志。同時，在HepG2 細(xì)胞中，抑制MALAT1表達(dá)能有效降低細(xì)胞活力、流動性和侵襲力，并增加細(xì)胞對凋亡刺激的敏感性。研究還發(fā)現(xiàn)高水平MALAT1與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，多項研究提示MALAT1調(diào)控細(xì)胞的流動性。例如沉默MALAT1表達(dá)將阻止肺腺癌細(xì)胞體外的遷移，減少宮頸癌細(xì)胞的增殖和侵襲潛力。

 

LncRNA MALAT1通過調(diào)節(jié)SR剪接因子的磷酸化調(diào)控可變剪接.png

圖1 LncRNA MALAT1通過調(diào)節(jié)SR剪接因子的磷酸化調(diào)控可變剪接

 

5 ANRIL

ANRIL是細(xì)胞周期激酶抑制因子4b( INK4b) 位點的反義非編碼RNA ( antisense non-coding RNA in the INK4 Locus)，其表達(dá)與INK4a的表觀遺傳學(xué)沉默相關(guān)。INK4b-ARF-INK4a 位點在調(diào)控細(xì)胞周期、細(xì)胞衰老、干細(xì)胞的自我更新和調(diào)亡中具有重要的作用。ANRIL的異常表達(dá)和單核苷酸多態(tài)性與包括癌癥在內(nèi)的一些疾病有關(guān)。而且，INK4b-ARF-INK4a在白血病、黑色素瘤、肺癌和前列腺癌等多種腫瘤中易發(fā)生缺失和高甲基化。另有證據(jù)表明ANRIL是介導(dǎo)INK4b-ARF-INK4a沉默的機(jī)制之一。像HOTAIR 連接PRC2 和LSD1 復(fù)合物一樣，ANRIL可連接兩個多梳抑制復(fù)合物PRC1、PRC2，從而導(dǎo)致ANRIL/PRC 介導(dǎo)INK4b-ARFINK4a基因沉默，然而，需要進(jìn)一步闡明的是ANRIL與染色體調(diào)控因子是如何相互作用的。

 

隨著人們對lncRNA 在腫瘤發(fā)生中作用的認(rèn)識，人們開始著手開發(fā)以lncRNA 為靶點的新藥。盡管對lncRNA 作用的分子機(jī)制的認(rèn)識還相當(dāng)有限， lncRNA 有可能成為臨床腫瘤治療的理想靶點。


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