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miRNA在轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

miRNA作為一種新興的治療技術(shù)，借助轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)手段，已經(jīng)以一種前所未有的速度邁進(jìn)了臨床試驗(yàn)階段。

 

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)概述

轉(zhuǎn)化或轉(zhuǎn)換醫(yī)學(xué)是近些年國(guó)際醫(yī)學(xué)領(lǐng)域出現(xiàn)的新概念，它試圖在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)療之間建立更緊密的聯(lián)系，強(qiáng)調(diào)的是“從實(shí)驗(yàn)室到病床旁(bench to bedside)”和“從病床到實(shí)驗(yàn)室(bedside to bench)”的雙向轉(zhuǎn)化通道(two sideway)，簡(jiǎn)稱為B2B。

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)是建立在基因組遺傳學(xué)、組學(xué)芯片等系統(tǒng)生物學(xué)與技術(shù)基礎(chǔ)上的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，是醫(yī)學(xué)研究的一個(gè)分支，隨著它在醫(yī)學(xué)研究中的地位不斷提升，其內(nèi)容也在不斷的豐富。由于基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用之間的脫節(jié)逐漸加深，1992 年美國(guó)《科學(xué)》雜志首次提出B2B（從實(shí)驗(yàn)室到臨床）的概念；1996年，著名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》第一次提出" 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)" 一詞，促進(jìn)了此后轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究迅速進(jìn)展。在美國(guó)、耶魯、哈弗杜克等38所大學(xué)和醫(yī)學(xué)院已相繼建立了進(jìn)行轉(zhuǎn)化研究的醫(yī)學(xué)中心或醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化中心。2006年5月，阿斯利康中國(guó)創(chuàng)新中心建立，首次展開(kāi)了針對(duì)中國(guó)基因的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究。此后，衛(wèi)生部比較醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室阜陽(yáng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心、中南大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心、同濟(jì)大學(xué)消化疾病臨床醫(yī)學(xué)中心等醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化研究中心在我國(guó)陸績(jī)成立。目前，雖然我國(guó)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)水平在不斷提高，但目前仍處于起步階段，與國(guó)外比較有很大差距。因此，進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)基礎(chǔ)研究成果真正應(yīng)用于臨床已成當(dāng)務(wù)之急。

 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式示意圖.png

圖1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)模式示意圖

 

使用miRNA治療人體疾病的臨床試驗(yàn)

miRNA功能的獲得或缺失，與各種疾病的發(fā)生、發(fā)展都有著密切的關(guān)系。蛋白質(zhì)功能既可以直接、也可以間接地受miRNA分子的調(diào)控。因此，miRNA表達(dá)水平的些許改變也會(huì)對(duì)基因表達(dá)調(diào)控帶來(lái)巨大的影響。在因?yàn)?/span>miRNA表達(dá)水平改變而造成的疾病中，我們可以設(shè)想是否如此：如果能使miRNA表達(dá)水平恢復(fù)正常，那么就應(yīng)該能夠治療該疾病？如果是這樣，當(dāng)miRNA表達(dá)水平過(guò)高時(shí)，我們就對(duì)其進(jìn)行針對(duì)性下調(diào)；如果表達(dá)水平過(guò)低，我們就往細(xì)胞內(nèi)諸如一些類似的miRNA模擬物。不過(guò)要達(dá)到這個(gè)目的，我們現(xiàn)有的miRNA傳送系統(tǒng)的特異性和有效性都還有待提高。另外，要相對(duì)目標(biāo)miRNA分子表達(dá)水平進(jìn)行精細(xì)、準(zhǔn)確的調(diào)控并非意見(jiàn)容易的工作。而且，人們現(xiàn)在還不清楚能否精確地只對(duì)一個(gè)miRNA分子施加影響而不會(huì)“傷及”同一miRNA分子家族中的其他成員。

有一些公司，比如美國(guó)Regulus Therapeutics公司等就將目光投向了miRNA。丹麥Santaris制藥公司最近也開(kāi)始為他們靶定人體miRNA分子（miR-22）的新藥開(kāi)始了I期臨床試驗(yàn)項(xiàng)目。在該項(xiàng)藥物試驗(yàn)里，miR-122是被下調(diào)的靶標(biāo)，被試驗(yàn)的藥物是抗miRNA的鎖核酸藥物SPC3649。鎖核酸是一種骨架被修飾過(guò)的寡核苷酸分子，經(jīng)過(guò)修飾之后它能更好地與底物雜交，避免底物被核酸酶降解。SPC3649最終目的是希望能夠治療丙型肝炎患者，因?yàn)?/span>miR-122可以促進(jìn)丙型肝炎病毒復(fù)制。下調(diào)miR-122分子還能用于治療高膽固醇血癥患者。直接靶定在心臟里表達(dá)的miRNA分子，比如miR-208（它能夠調(diào)控心臟肥大和纖維化）等也會(huì)達(dá)到治療目的，因?yàn)樵卺t(yī)療實(shí)踐中早就發(fā)現(xiàn)直接往靶器官里給藥是可行的。

在實(shí)際治療時(shí)，不論是上調(diào)還是下調(diào)miRNA的功能，我們都還應(yīng)該考慮到miRNA分子調(diào)控機(jī)制的復(fù)雜程度。要知道，一個(gè)miRNA分子就可以調(diào)控?cái)?shù)百個(gè)蛋白質(zhì)的表達(dá)水平。因此，我們哪怕對(duì)一個(gè)miRNA分子進(jìn)行調(diào)控也要特別小心。

 

miRNA可作為生物治療手段或者疾病防治靶點(diǎn)

基于miRNA作用機(jī)制，通過(guò)人工合成miRNA模擬物或者miRNA抑制劑進(jìn)入miRNA途徑、或人工構(gòu)建miRNA進(jìn)入RNA干擾途徑，實(shí)施基因和分子治療。從而在分子水平上為研究新一代基因藥物和生物治療手段提供了新的切入點(diǎn)；利用miRNA對(duì)靶基因3'非翻譯區(qū)不十分嚴(yán)格的配對(duì)要求，為對(duì)抗容易發(fā)生變異的病毒提供了一條新途徑。miRNA靶基因也因此具有潛力，可成為臨床治療新靶點(diǎn)。

如上所述，國(guó)外近年來(lái)有科研機(jī)構(gòu)、醫(yī)院、藥企都參與miRNA的臨床研發(fā)工作。比如2011年美國(guó)Santaris Pharma A/S 公司報(bào)道了第1個(gè)進(jìn)入臨床試驗(yàn)的miRNA——miRNA-122，用于治療慢性丙型病毒性肝炎。美國(guó)Mirna Therapeutics 公司專門從事miRNA 的臨床應(yīng)用和研發(fā)工作，2013 年5月美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)Mirna Therapeutics 公司進(jìn)行miRNA-34 治療肝癌的臨床試驗(yàn)，這是進(jìn)入臨床試驗(yàn)治療癌癥的第1 個(gè)miRNA［39］。

我國(guó)醫(yī)藥生物科學(xué)家在這個(gè)領(lǐng)域正在努力迎頭趕上，比如同濟(jì)大學(xué)2009 年在附屬東方醫(yī)院建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心，把基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究專家和臨床一線專家聯(lián)手匯聚，聚焦臨床難題，開(kāi)展轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究，包括miRNA的臨床應(yīng)用研究，建立和啟動(dòng)了一種轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究的有效模式。

 

miRNA可作為診斷和預(yù)后的生物標(biāo)志物

研究發(fā)現(xiàn)，miRNA可以被細(xì)胞分泌到細(xì)胞外，成為細(xì)胞微環(huán)境和機(jī)體體液中重要的生物信息和生物調(diào)控分子，在人體乳汁、唾液、尿液、血清中均有miRNA 存在。miRNA 在癌癥患者血漿中有異常的分布和含量。有研究報(bào)道，乳腺癌患者外周血液中miRNA-195表達(dá)均高于正常人，而且乳腺癌術(shù)后外周血miRNA-195及let-7a 的含量與乳腺癌術(shù)后病情穩(wěn)定狀態(tài)相關(guān)。提示miRNA 可作為乳腺癌早期診斷的生物標(biāo)志物，并能夠反映乳腺癌手術(shù)的治療效果。此外，已經(jīng)有研究表明，miRNA-500 在肝癌、miRNA-25 及miRNA-233 在肺癌、miRNA-141在前列腺癌和卵巢癌患者外周血中含量異常。Yu 等前期工作證實(shí)，miRNA 可以被乳腺癌細(xì)胞分泌到培養(yǎng)液中，并具有生物學(xué)功能。miRNA-17/20高表達(dá)的人乳腺癌細(xì)胞系MCF-7（Michigan cancer foundation-7）細(xì)胞（非擴(kuò)散型乳腺癌細(xì)胞）培養(yǎng)液可以有效抑制MDA-MB-231細(xì)胞（擴(kuò)散型乳腺癌細(xì)胞）的侵襲和轉(zhuǎn)移。對(duì)培養(yǎng)液的蛋白質(zhì)分析表明，miRNA-17/20高表達(dá)可以抑制MCF-7 細(xì)胞對(duì)多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子的分泌。尤為重要的是，被分泌到細(xì)胞外及外周血的miRNA 穩(wěn)定性好，不易降解，并且具備生物學(xué)活性，能夠被細(xì)胞攝入并在受體細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮功能。

miRNA的組織特異性、疾病特異性表達(dá)譜為miRNA研發(fā)和應(yīng)用于疾病分類、疾病診斷和治療預(yù)后提供了可能。尤其不同疾病、不同癌癥患者，組織和血漿miRNA均有特殊的表達(dá)特征，篩選這些特殊高表達(dá)或者低表達(dá)的miRNA 分子，可研發(fā)為單一或者多種miRNA 的檢測(cè)試劑盒。比如美國(guó)Rosetta Genomics 公司推出的miRview 試劑盒，利用肺癌miRNA 表達(dá)特征，通過(guò)患者穿刺獲得少量癌細(xì)胞的miRNA 檢測(cè)，就能實(shí)現(xiàn)肺癌的4 種主要亞型分類。到2012年11月，這項(xiàng)新產(chǎn)品已經(jīng)獲準(zhǔn)在美國(guó)所有50 個(gè)州推廣使用。我國(guó)科學(xué)家也不甘落后，充分利用病源和資源優(yōu)勢(shì)，在各種疾病領(lǐng)域（包括癌癥）展開(kāi)了miRNA 分子的篩選和應(yīng)用研究。

 

miRNA治療的安全性問(wèn)題

完成了最初的試驗(yàn)之后，有很多報(bào)道都指出了miRNA這種新興療法，可能存在很多潛在的安全問(wèn)題。

最早報(bào)道的是在一項(xiàng)小鼠試驗(yàn)中，實(shí)用Pol III啟動(dòng)子載體在肝臟中表達(dá)shRNA進(jìn)行食療，結(jié)果導(dǎo)致試驗(yàn)小鼠死亡。具體的致死機(jī)制現(xiàn)在還不清楚。但是至少有部分原因，可能是因?yàn)樨?fù)責(zé)將miRAN分子從核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞質(zhì)中的轉(zhuǎn)運(yùn)因子輸出蛋白5（exportin 5）出現(xiàn)了寶盒。由于每個(gè)細(xì)胞miRNA都能夠調(diào)控?cái)?shù)上百種基因的表達(dá)，因此對(duì)miRNA途徑，哪怕只帶來(lái)一點(diǎn)小小的擾動(dòng)也會(huì)造成非常嚴(yán)重的后果。

雖然我們還沒(méi)能找到一種方法可以避免所有的脫靶效應(yīng)，但是可以預(yù)見(jiàn)，使用恰當(dāng)?shù)?/span>RNA修飾方法和遞送途徑，從而使RNA分子避免接觸天然免疫系統(tǒng)的受體，我們就一定能夠解決拖把這個(gè)問(wèn)題。

 

傳統(tǒng)基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間隱形的“籬笆墻”，需要由轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)來(lái)推翻。未來(lái)醫(yī)學(xué)需要將實(shí)驗(yàn)室與臨床緊密結(jié)合，實(shí)驗(yàn)室需要解決臨床的問(wèn)題，臨床需要向?qū)嶒?yàn)室提供臨床的需求與困惑，這樣才能促進(jìn)自主創(chuàng)新的醫(yī)學(xué)發(fā)展。

目前miRNA的臨床應(yīng)用遇到的瓶頸問(wèn)題是給藥途徑、給藥濃度仍未解決。因現(xiàn)有模擬或干擾miRNA研究多基于細(xì)胞株及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，所用的miRNA濃度并非正常生理?xiàng)l件下的人體內(nèi)的miRNA濃度，所以其具體相關(guān)性功能還需進(jìn)一步驗(yàn)證。此外，miRNA功能不需要完全互補(bǔ)，一個(gè)miRNA可同時(shí)作用于多個(gè)靶基因，在抑制腫瘤的同時(shí)，需排除不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生其它的不良影響，我們對(duì)于miRNA所調(diào)控的網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識(shí)需提高到更加全面的水平。



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